Mépriser ses amis et sa famille n'est pas une façon de vivre pour Mary Alice Young (Brenda Strong)...c'est une façon de mourir. Un jour, dans sa sublime maison issue d'un des quartiers les plus parfaits d'une petite ville paisible, elle met fin à tout ça. Elle nous entraîne alors dans la vie de ses amies, de sa famille et de ses voisins, le tout commenté depuis l'au delà.

Ses amies les plus proches se demandent comment une personne si proche d'elles a pu commettre un acte aussi irréfléchi... Il y a Susan Mayer (Teri Hatcher), la mère célibataire qui va de malchance en malchance, Lynette Scavo (Felicity Huffman), l'ex carriériste qui se retrouve à la maison avec ses enfants qui lui en font voir de toutes les couleurs, Bree Van de Kamp (Marcia Cross) la névrosée qui contrôle tout et Gabrielle Solis (Eva Longoria) l'ex top model qui a tout pour elle, une superbe maison, un mari avec un compte en banque bien garni...mais qui malgré tout cela a une liaison cachée avec son jardinier de 17 ans. Et puis il y a les voisins dont Eddie Britt (Nicollette Sheridan), la reine des divorces.

Côté hommes, il y a le nouveau voisin, Mike Delfino (James Denton), un supposé plombier qui a Susan et Eddie à ses pieds, Rex Van De Kamp (Steven Culp) qui envisage de se séparer de sa femme, Carlos Solis (Ricardo Antonio Chavira), la moitié de Gabrielle qui considère qu'en lui offrant un diamant de 15 000 dollars, elle doit faire tout ce qu'il lui demande. Et enfin, il y a Paul Young (Mark Moses), le mari de Mary Alice qui doit certainement avoir une excellente raison pour agir de façon si étrange.

Depuis son point de vue si privilégié, Mary Alice voit tout et beaucoup plus que ce qu'elle pouvait voir étant vivante, elle nous fait partager tous les petits secrets qui se cachent derrière chaque porte fermée par l'un des habitants de ce quartier aux allures si paisibles et si tranquilles.